继位之后，当然要改元。桓玄喜欢吉利文字，就改元“建始”，诏下，右丞王悠之忙进言说“建始”是“八王之乱”中赵王司马伦篡位用过的年号；桓玄马上下令更改，改为“永始”，但这个年号又是当年大奸王莽当权时的西汉不祥年号。冥冥之中，似乎已经预示桓玄政权的崩溃结局。

接着，桓玄下诏封安帝为平固王，迁于寻阳软禁。此举还算厚道，桓玄对司马宗室及安帝兄弟均未加屠害。

改朝换代已毕，桓玄的大队仪征从姑孰出发，向建康皇宫进发。当日大风异常，所有的仪仗旗皆被吹折刮散。桓玄临登御座，大龙椅子忽然散垮，朝臣们皆仓惶错愕。幸亏殷仲文有捷思，忙在一边说：“陛下圣德深厚，地不能载。”知识分子拍马屁，就是有板有眼，恰到好处。桓玄大悦。晚上宴请群臣，桓玄内殿中坐帐以黄金为檐饰，四张雕木金龙，羽盖流苏，极尽奢华。但群臣私下相语：“此帐颇似王莽篡位时所造的‘仙盖’，金龙者，亢龙有悔也，皆不祥之兆！”

桓玄为了宣示他的仁主形象，以皇帝之尊，亲坐殿中面审罪人，罪无轻重，都一律释放，以示其“宽仁”；百姓中不少有当街拦乘舆呼冤叫贫的，桓玄时时散金银与之，行此小惠，以惑人心。同时，他本性苛细，喜欢炫耀自己的学问大，臣下奏事，连笔画之间稍有细误，都会被这位皇帝以御笔朱点而出，“必加纠挞，以示聪明”。由此，天子似吏，其臣下苦不堪言，桓玄凡事都“亲力亲为”，东插一腿，西伸一脚，自任官员，手书条令，最终导致纪纲不治，案牍山积，法令不行。

桓玄好排场，大开建康诸殿大门，重修宽广的驰道，兴造可容三千人坐的大辇，以两百人牵曳（可入吉尼斯大全）；他还爱好出外畋猎，令人制作了极其精巧的“徘徊舆”，机关众多，转动灵活，近乎现代汽车的古代版。同时，桓玄日夜笙歌，游宴无度，即使在为其兄服丧期间，也“不废音乐”。由于土木频兴，徭役繁重，督迫严促，致使百性愁苦，纷纷思乱。

说来也怪，桓玄篡位后，东晋各地守将立时起兵的人很少，只有益州刺史毛璩（东晋名将毛宝之孙）拒不受命，传檄周遭，进屯白帝，准备进军讨伐桓玄。为了拉拢朝臣镇将，桓玄对刘裕分外看重，提拔他为徐兖二州刺史，并在朝会后的盛大酒会上向他亲自敬酒。桓玄皇后刘氏有鉴人智略，对老公说：“刘裕龙行虎步，视瞻不凡，恐终不为人下，不如早除之！”桓玄不从，表示：“我正要平定中原，只有刘裕这样的人才英武可用。等到关、洛平定，我再想除他的办法。”

刘裕还京口，正所谓放虎归山。他马上与何无忌等人密谋兴复晋室，讨伐桓玄。同时参与密谋的，还有竟陵太守刘迈的弟弟刘毅。主意已定，刘裕遣人入京联系，又招兵买马，以刘穆之为主薄。公元404年春，何天忌诈称诏使，率人骗开京口城门，直冲府门，立斩桓修，占领了京口重城。

刘毅之兄刘迈怯懦，在京城接到刘裕等人密信后，惊吓过度，手持密信向桓玄“自首”。桓玄大惊，立封刘迈为重安候，斩杀与刘裕有联系的王元德、童厚之等人。第二天，桓玄想想不妥，又杀掉了刘迈。刘迈这个侯爷当得冤枉，不过十二个时辰。

眼见天下乱起，桓玄只得硬头皮加以应付。他以堂兄桓谦为征讨都督，以姐夫殷仲文代领桓修军职，派手下悍将吴甫之、皇甫敷率兵抵挡刘裕。桓谦等人要求马上齐集大军先发制人，桓玄以持重为由，不从。其左右就劝解：“刘裕乌合之众，势必无成，陛下何必如此忧虑。”桓玄此时倒有见地。“刘裕足为一世之雄；刘毅家无余储，樗蒲（一种博戏）一掷百万；何无忌酷似其舅（刘牢之）。此三人共举大事，何谓无成！”果然桓玄乌鸦嘴很灵。皇甫敷、吴甫之二将与刘裕苦战江乘（今江苏句容），均被斩首，全军覆没。而此时的刘裕，其实手下总共只有将士不满两千人。

听闻二将死讯，桓玄惊惧。他命桓谦、卡范之等人合军二万，坚守覆舟山（今南京太平门附近）。不进退守，桓玄败象已定。

刘裕军人早晨进食一饱，悉弃余粮，以示必死之心。进至覆舟山下，刘裕先派羸弱之兵多带旗帜登山，以为疑兵吓唬敌军。接着，又把军队分成无数小队，数道并进，布满山谷。桓玄得报，以为刘裕“军士四塞，人多无数”。桓谦所统军士，大多是北府兵旧人，以前大多受过刘裕指挥。进攻开始，刘裕、刘毅身先士卒，手下将士皆死战前冲，无不以一当百，呼声震天动地。桓谦军队一时大溃，许多先前的北府兵也不战而降。桓玄方面，在派遣桓谦等人出战的同时已经作好逃跑的准备，让殷仲文在石头城附近预留数艘大舟。接到桓谦败讯，桓玄率亲兵数千人，带着儿子桓升和侄子桓浚两个小孩，以赴战为名，从南掖门往外逃奔。

途中，桓玄昔日的下属胡藩扣马进谏，劝他率余军与刘裕决战。桓玄以手指天（大意是“天亡我也”），鞭马而走，跑至石头，他坐上船就跑。由于逃亡仓猝，众人一天都没进食。夜间，左右进献粗米饭一晚，桓玄惊惧交加，竟不能下咽。其子桓升才六岁，“抱其胸而抚之”，安慰这位悲伤的“父皇”。桓玄“悲不自胜”。

刘裕入据建康，焚桓温神主，尽诛桓氏未及逃跑的宗族。

桓玄逃至寻阳，带上废帝晋安帝等人，“迁都”江陵。一月之间，倒也威势复振，有众二万，“楼船器械甚盛”。至此，如果总结失败教训，养兵休整，桓玄还有翻盘的可能。但他却埋怨诸将无能，轻怒妄杀，使属下之人纷纷离怨。桓玄接连接到败报。桓振（桓玄堂侄）、郭铨、何澹之、郭旭等人数道皆败归。不愤之下，桓玄自率战舰二百艘，以苻宏、羊僧寿为先锋，前往峥嵘洲（今湖北鄂州江上）与刘裕军决战。

当时，桓玄兵多船坚，刘裕兵仅有几千人。但桓玄心怯，大战前即在指挥舰旁停靠了两艘便于逃跑的小船。属众知之，皆无斗志。

双方交战。刘裕军士乘风纵火，尽锐争先，不要命地冲杀而来。桓玄军大溃，烧辎重连夜逃遁。桓玄将郭铨、殷仲文相继投降。桓玄逃返江陵，其将冯该劝他出城复战。桓玄破胆，不从，欲出汉川，投奔梁州刺史桓希。混乱之间，桓玄乘马出城门时，在城门洞被左右兵卫袭击，卫士们混战一团，前后相杀，交横于道，桓玄勉强得命，逃到座船。当时，益州刺史毛璩的弟弟毛璠病亡，其孙毛佑之与毛璩参军费悦送丧回江陵，一行有二百多人。桓玄身边的屯骑校尉毛修之是毛璩侄子，眼见大势已去，很想拿桓玄当作头功的筹码，便劝诱桓玄入蜀。桓玄从之。

这桓玄也是找死。自他称帝后，首倡义旗讨伐他的就是毛璩，危急之时，竟然听信毛氏族人，自己前去送死。毛修之早已和毛佑之等人打好招呼。桓玄一行人傻乎乎大张布帆，向益州军船驶来。眼看距离不远，毛佑之令手下人放箭，迎击桓玄。毛修之趁机跳水而逃。矢下如雨，桓玄身边两太监真的很忠勇，以身蔽桓玄，皆被射得刺猬一样，登时身死。就这样，桓玄仍身中数箭，血流不止。他六岁的小儿子桓升一面哭，一面用小手拔去父亲身的羽箭。

益州护葬军士中一个叫冯迁的小头目很勇悍，第一个跳到桓玄船头，提刀直前。桓玄忍住巨痛，拔出头上价值连城的玉导，递向冯迁，喝问：“你是何人，敢杀天子！”冯迁大叫：“我来杀天子之贼耳！”一刀挥至，桓玄头落，时年三十六。同船的桓石康、桓浚均被冯迁杀死。桓升虽是小孩，气度酷肖其父其祖，眼见周围父亲、叔叔、堂兄的人头滚滚，敌人纷纷登船，仍镇静不凡，说：“我是豫章王，诸军勿见杀”。益州兵将虽暴横，见这么一个粉雕玉琢的小娃娃如此举止，均没敢动手。小孩子后来送至江陵后，也被刘裕下令斩首于市。

桓谦、桓振方面，仍有安帝兄弟掌握手中。听闻桓玄死讯，桓振提剑，闯入晋安帝的住处，怒向安帝高叫：“臣一门何负国家，而屠灭若是！”白痴皇帝晋安帝呆望桓振，口不能发一言。倒是其弟司马德文连忙向桓振施礼，说：“此事岂是我兄弟之意！”桓振稍稍怒解。

不久，听闻玉孩儿桓升又被杀于闹市，桓振怒极，又要杀安帝兄弟，为桓谦苦苦谏阻。桓振是桓温亲侄桓石虔之子。桓石虔小名镇恶，少年时诸将射虎，开玩笑让桓石虔拔箭，小英雄真的从受伤怒跳的猛虎身上亲手拔出数箭。桓温入关伐苻健，桓石虔竟以单骑冲入前秦万人军中，救出被围的叔父桓冲，“三军叹息，威振敌人”。桓振有其父风，果锐敢斗，但暴横无行。眼见桓玄、桓升已死，桓振只得与叔父桓谦重推安帝为主，自为荆州刺史。

由于桓振勇武，刘裕派去的大将鲁宗之被打得大败。不久，刘毅等人击败桓玄将领冯该，桓谦逃走，众人迎安帝反正。

桓振收拾溃军，复袭江陵，败中取胜，竟能大败东晋宗室司马休之（谯王司马尚之弟）。最后，桓振身边仅剩数十人，仍与晋将索邈大战于沙桥。“（桓）振虽兵少，左右皆力战，每一合，（桓）振辄瞋目奋击，众莫敢当。”估计是内心深知日暮途穷，桓振数战之后，以酒当水，痛饮完毕，又乘醉突阵。晋军齐放箭矢，桓振身中数创，仍前冲不畏。最后，这位桓家勇将也战死于沙场。桓谦闻桓振败亡，奔于后秦。后来，他又入蜀，与谯纵等人反晋，为晋将所杀。

桓氏亲族中，只有桓冲之孙桓胤被特赦，徙于新安软禁。但殷仲文等人日后“谋反”，想推立桓胤为桓玄之嗣。事发，桓胤也为晋廷所杀。桓氏一家，烟消云散。经历桓玄之乱，东晋的国祚，也马上要走到尽头了。

汉代灭亡之后，东晋末年，刘邦后裔刘裕平定了孙恩、卢循暴乱，继而平定了桓玄动乱，征北灭了南燕、征西灭了后秦，官封都督中外诸军事，位列第一权臣，最后篡夺了东晋皇位，建立了南朝刘宋皇朝，他就是宋武帝。

隆安元年（397年），青兖二州刺史王恭以讨伐王国宝之名起兵，成功逼使司马道子赐死王国宝并处死王绪。

当时司马元显十六岁，担任侍中，很厌恶王恭，劝说父亲司马道子讨灭他。司马道子于是以司马元显为征虏将军，并将自己原卫将军府（曾纳入骠骑将军府）和徐州刺史府属僚拨给司马元显。

隆安二年（398年），王恭以讨伐司马道子心腹谯王司马尚之的借口再度举兵，更联同了荆州刺史殷仲堪、广州刺史桓玄、豫州刺史庾楷。面对如此情形，司马元显力主司马道子讨伐，但司马道子没有对策，不知所为，只得终日喝酒，将讨伐之事都交托给司马元显。司马元显虽然年轻，但聪明且多所涉猎，果断敏锐，以社稷安危为已任，连与他一起开会讨论的人都称他有晋明帝神武之风。司马元显于是受命为征讨都督、假节，统率王珣、谢琰等对抗王恭，司马尚之亦参战。

起初司马尚之击败了庾楷，但荆州来赴的桓玄及后却大败司马尚之等人，并且进军石头城。司马元显于是从竹里撤还建康，并率王恺、桓放之、温详等守戍石头城抵抗桓玄等，又以王珣和谢琰分戍北郊及宣阳门守备。另一方面，司马元显得知王恭部下北府军将领刘牢之对王恭甚为忿恨，于是派了庐江太守高素去游说他叛离王恭，并许诺事成后以刘牢之接任王恭之位。刘牢之最终归降朝廷，并倒戈进攻王恭，致使王恭兵败被擒，再押解京城处死了他。

王恭死后，殷仲堪等荆州军团退守寻阳，拒绝接受朝廷任命。由于朝廷不知荆州军团的虚实，于是司马元显仍以严兵相拒，情势紧张，内外忧惧。司马道子命司马元显领甲杖百人入殿防卫。不久，加司马元显散骑常侍、中书令，兼领中领军，持节、都督如故。同年殷仲堪终接受朝廷安抚，各还其州，危机才得以解决。 司马元显当时为增加兵源，于是下令三吴各公卿以下，原为官奴而被门阀转为荫客的人移置建康，号称为“乐属”，但惹来当地门第士族的不满。

孙恩就正值当时三吴民心不稳，于是自海岛进攻上虞，及后更攻陷会稽，三吴八郡皆响应孙恩。面对如此局面，朝廷内外戒严，司马元显以中军将军讨伐孙恩，并命谢琰率兵讨伐。不久谢琰与刘牢之暂时击退孙恩，八郡稍为安定，加司马元显录尚书事。当时司马道子父子皆录尚书事，但司马道子已经将朝政都交了给司马元显处理，于是住西府的司马元显被称“西录”，每天拜访的人众多，门庭若市；而称“东录”的司马道子府则门可罗雀。但司马元显并无良师益友，亲信都好阿谀奉承的奸佞小人，都称他为一时英杰、风流名士。司马元显于是渐渐变得骄傲豪侈，更暗示礼官建立礼仪，以自己德高望重且总掌国事，应该受最大的恭敬。接着公卿以下见司马元显都下拜，其生母刘氏更获加号会稽王夫人，赐金章紫绶。而当时因为战事频生，国库虚耗枯竭，但司马元显聚敛钱财，比皇室还富有。

隆安四年（400年），孙恩再度从海岛进攻，驻守会稽的徐州刺史谢琰战死，司马元显于是求领徐州刺史，加侍中、后将军、开府仪同三司、都督扬豫徐兖青幽冀并荆江司雍梁益交广十六州诸军事。同年十二月戊寅日，有彗星出现在天津，司马元显以此解录尚书事，但又加授尚书令。当时吏部尚书车胤不满司马元显骄傲放纵，于是去见司马道子，请他禁抑司马元显。司马元显知道后就去问司马道子究竟和车胤说了什么，但司马道子不答。司马元显一直追问，司马道子于是怒道：“你想幽禁我，不让我和朝士见面！”司马元显认为车胤离间其父子，于是暗中派人谴责车胤，车胤吓得自杀。 隆安五年（401年），孙恩再度进攻，被刘牢之击退后沿海北上，进逼京口，司马元显以栅阻断孙恩水军过石头城，又率兵拒战，但屡战不利，建康危急，只因北府军将领刘裕击败孙恩，最终令孙恩北走江北才解决危机。不过同时，荆州刺史桓玄借孙恩威胁京师的机会，声言率兵讨伐。司马元显在孙恩军退后就下诏书阻止桓玄，桓玄唯有罢兵。不过司马元显对桓玄十分畏惧，张法顺亦劝司马元显出兵消灭桓玄。司马元显于是派张法顺到京口联结刘牢之，但刘牢之有迟疑之色。张法顺回去后就认为刘牢之有貮心，建议司马元显杀了他。司马元显拒绝。

元兴元年（402年）正月，司马元显升骠骑大将军、征讨大都督，都督十八州诸军事，加侍中、黄钺、班剑二十人，并下诏讨伐桓玄，命刘牢之为前锋都督。当时张法顺建议司马元显逼刘牢之杀桓谦以示其忠心，亦可除了桓谦这个桓玄耳目，但司马元显认为没有刘牢之就不可能打败桓玄，而且若刘牢之不肯，战前诛杀大将不利人心，认为不可取，于是拒绝。不过当时司马元显有意尽诛诸桓，只因桓脩舅王诞劝阻司马元显才没成事。司马元显亦决定以桓谦代桓玄为荆州刺史，以其父桓冲在荆州的名望博取荆州人支持。

司马元显的大军将出发时，桓玄从兄骠骑长史桓石生派使者飞马告知桓玄，桓玄便决定顺江抵抗，更传檄京师，列举司马元显罪状。二月丙午日，晋安帝在西池为司马元显饯行，及后司马元显就登船准备出发，但却迟迟未发。桓玄到寻阳时仍未见朝廷军队，于是十分高兴，士气上升。而原先答应当内应的庾楷被桓玄发现图谋，被囚禁，而朝廷亦派了齐王司马柔之以驺虞幡命桓玄罢军，但被桓玄前锋所杀。二月丁卯日，桓玄至姑孰，派军击败并俘虏司马尚之，司马休之弃城逃走。前锋都督刘牢之却怕击败桓玄后会不容于司马元显，竟想借桓玄除去司马元显后再伺机消灭桓玄，所以一直不肯出军。而刘牢之亦因司马元显日夜酒醉而未得见，安帝饯行时亦未见司马元显对其礼待重视，所以于三月就投降了桓玄。 时桓玄逼近建康，司马元显才打算出发，但听到桓玄已到新亭后弃船，退屯于国子学堂。在宣阳门外列阵，但军中有言桓玄已到，司马元显于是打算领兵回宫城，但桓玄军队中有人拔刀从后大叫：“放仗！”司马元显军队自溃，司马元显僚属皆已散走，唯张法顺伴随。司马元显入相府向司马道子问计，但司马道子只能对其哭泣。桓玄随后派毛泰收捕司马元显，并缚他于舫前数落他，司马元显只得说：“是被王诞、张法顺误了。”

桓玄入京执掌朝政，将司马元显交付廷尉，于是杀害了司马元显及其六个儿子，司马尚之、庾楷、张法顺、毛泰等皆被处死。紧接着桓玄又指使御史杜竹林以毒酒害死其父司马道子。

元兴三年（404年），刘裕举义兵击败桓玄，大将军、武陵王司马遵承制追赠太尉，赐谥为忠。