王骥身高体壮，精于骑射，刚毅有胆，通晓军事。十三岁时入县学为诸生， 于明成祖永乐四年（1406年）进士，授职兵科给事中。不久后出使山西，上奏免除盐池拖欠的赋税二十余万石。当时应天府缺府丞，事务紧急而且繁杂，王骥受命署理，立即就完成；又署理行在（北京）都察院事务，他在任上持正不挠。 后升为山西按察司副使。
明仁宗洪熙元年（1425年），王骥获召入京任顺天府尹，他治理有方，得到仁宗赐诏嘉奖。
明宣宗宣德元年（1426年），王骥升任行在（北京）兵部右侍郎 ，接替顾佐代管都察院事务。后代任兵部尚书。
宣德九年（1434年），王骥被正式任命为兵部尚书。 明英宗正统元年（1436年），王骥奉诏议论边防事务，但过了五天他还没上奏。英宗大怒，将王骥和兵部右侍郎邝埜逮入监狱。不久，王骥获释。当时，阿台、朵儿只伯多次侵犯甘州和凉州，边将屡次失利。兵部侍郎柴车、徐晞、都御史曹翼相继经理边防事务，也没能制住他们。
正统二年（1437年）五月，英宗命王骥前往，允许他相机行事。王骥疾驱到军中，大会诸将，问以前追敌到鱼儿海子时，先后退而导致军队失败的是谁。他们都说是都指挥安敬。王骥来之前即已承英宗密旨诛杀安敬，这时他于是令将安敬绑到辕门外斩首，并宣读敕书，责备都督蒋贵。诸将都害怕得发抖。王骥于是大阅将士，分兵划定守区，让他们各自防御，于是边境安然。他检阅甘、凉的部队，淘汰了三分之一。制定轮番法，使士兵得到休息，也省下了一些粮食供应。不久，阿台又入侵。英宗任命任礼为平羌将军，蒋贵、赵安为副，王骥督军。
正统三年（1438年）春，王骥与诸将一同出塞，以蒋贵为前锋，而他自己与任礼率大军随后前进，与蒋贵相约说：“不胜不见。”蒋贵在石城进攻敌军，敌军逃至兀鲁乃。蒋贵率轻骑二千五百人从镇夷出发，抄近道兼程前进，三昼夜后追上了敌人，擒获敌军左丞脱欢，斩首三百余级，缴获金印和银印各一枚，骆驼马匹和兵甲以千计。王骥与任礼从梧桐林到达亦集乃，擒获敌军枢密、同知、佥院等官员十五人、万户二人，降服了他们的部落，穷进到黑泉。而赵安等人从昌宁出发，到刁力沟，也擒获了敌军右丞、达鲁花赤等三十人。他们分道夹击，转战千余里，迫使朵儿只伯远逃。论功，王骥兼任大理寺卿，支给二职（兵部尚书、大理寺卿）俸禄。不久他被召回，管理兵部事务。 主词条：麓川之役 首征麓川
后来，麓川之役兴起。麓川（今云南省瑞丽）宣慰使思任发反叛，多次击败官军。黔国公沐昂讨伐不利，于途中病逝，由沐晟接替。沐晟提出攻取策略上奏，请调兵十二万人。当时权宦王振专权，喜好功名，认为王骥可以嘱托，便想大举兴兵，而王骥也想出力。
正统六年（1441年）正月，英宗任蒋贵为平蛮将军，李安、刘聚为副，而由王骥总督军务，大发东南各道的军队十五万去讨伐思任发。刑部侍郎何文渊、翰林侍讲刘球先后上疏劝谏，英宗不采纳。临行时，英宗赐给王骥、蒋贵金兜鍪、细铠、蟒绣绯衣、红弓矢。王骥请英宗允许他相机行事。王骥乘驿车来到云南，部署诸将，派参将冉保由东路指向孟定，大军由中路到腾冲，分道夹击。
同年十一月，王骥和蒋贵以二万人奔到上江，包围其营寨，五天没能攻下。正好有大风，便纵火焚烧栏栅，攻下了该寨，斩首五万余级。又从夹象石进军，渡过下江，打通高黎贡山之路。闰月到达腾冲，长驱直入，抵达杉木笼山。叛军登高据险，构筑七座堡垒互相应援。王骥派参将宫聚、副将刘聚分左右翼攀岭而上，而他自率中军奋勇攻击，叛军大溃，官军乘胜到达马鞍山。
一月后，王骥抵达叛军巢穴。山很陡很险，周围还挖有深沟，东南临江，悬崖陡峭无法攀登。王骥派前军侦察叛军动静，击败了他们的伏兵。叛军另从间道出来，立栅在马鞍山下，出大军之后。王骥告诫军中不要动，而令都指挥方瑛以六千人突击叛军营寨，斩首数百级，又引诱击败了他们的象阵。正好东路军冉保等人已联合木邦、车里、大侯等处土军，攻破乌休弄、戛邦等寨，另派别将守卫西峨渡，防止贼人逃跑，与大军约定日期会合。王骥便督率诸将环攻叛军七个寨门，堆上木材焚烧。狂风大作，叛军被烧死无数，溺江而死的有数万人。思任发带着两个儿子逃到孟养。官军缴获他的虎符、金牌、宣慰司印以及被他抢去的腾冲等卫所的印章三十多枚。王骥铲平他的巢穴，留兵驻守而还。
正统七年（1442年）四月，王骥派偏师讨伐维摩土司韦郎罗。韦郎罗逃到安南，官军俘获他的妻儿。王骥传檄到安南，安南将韦郎罗绑住献来。五月，王骥回师。英宗派户部侍郎王质带着羊肉和酒迎接慰劳，在奉天门赐宴招待，文武群臣都列坐陪宴，时人以此为王骥之荣。英宗论功行赏，封王骥为推诚宣力武臣、特进荣禄大夫、上柱国、靖远伯，岁禄一千二百石，世袭指挥同知，赐给貂蝉冠玉带。
二征麓川
思任发逃到缅甸后，他的儿子思机发又率领余众住在居蓝，请求入朝谢罪。朝臣建议趁机招抚，王振不同意。同年八月，又命王骥总督云南军务，率参将冉保、毛福寿前往。他们还没到而思机发已派他的弟弟招赛来入贡，缅甸也上奏说抓住了思任发，要挟明朝割让麓川。朝廷不接受招赛的朝贡，并敕令王骥图取缅甸，王骥便请增派部队。
正统八年（1443年）五月，英宗又命蒋贵为平蛮将军，调兵五万前往。并派五十万士兵转运粮饷。王骥当初传檄缅甸，要他们送来思任发，缅甸表面上装作听命的样子，却阴持两端。同年冬，大军逼近缅甸，缅甸人用楼船载着思任发来窥伺官军，而暗中用别的船把思任发运回去。王骥知道缅甸人把木邦河水视为与他们是唇齿相依的利害关系，并担心思机发因为他们献出他的父亲而仇视他们，所以终不肯献出思任发。王骥于是奔到居蓝，攻破思机发的巢穴，获得他的妻儿和部落，而唯独思机发逃跑。
巡视诸边
正统九年（1444年），王骥被召回，加禄米三百石，命他与都御史陈镒巡视延绥（今陕西榆林）、宁夏、甘肃等边塞。当初，宁夏守边的部队，半年一换，后来边事紧张，三年才换。军士日久疲惫，又增选军属来防备，有的一家有五六人在边防，军用物资供应因此而陷入困境。王骥请每年调换一次，应来更代的十月份到达，而被替代的留到次年正月再送回去，这样边备充足而军队也不会疲劳。英宗觉得他的建议很好，把它推行到各个边防。
未擒敌酋
当时，缅甸人已经献来思任发，而思机发窃住在孟养，多次派使者来入贡谢罪。中外官员都愿英宗罢兵。王振心里终不满足。要求思机发亲自入朝谢罪。沐斌率军到金沙江招思机发，但他不来。传谕孟养抓他来献，他们也不听命。王振发怒，想将其种类全部消灭。
正统十三年（1448年）春，英宗又命王骥总督军务，宫聚为平蛮将军，率师十五万前往。第二年造船渡过金沙江，叛军在西岸立栏栅拒守。官军联船搭成浮桥渡过去，攻拔叛军栏栅，进而攻破鬼哭山，连拔十余寨，叛军坠崖溺死的有无数人，而思机发还是逃掉，找不到他。那时，官军越过孟养，到达孟（冉阝）海。该地在金沙江之西，离麓川有一千里，自古以来官军从没到过，叛军见到官军非常害怕。而官军远途跋涉，王骥担心粮饷不继，急于想引兵退回。当时思机发虽然躲藏起来，而思任发的少子思陆又拥众占据孟养。王骥推测贼人终不可灭，便与思陆定立条约，立石表，在金沙江上发誓说：“石烂江枯，你才能渡过来。”于是班师。
王骥共三征麓川，终抓不到思机发。议论者指责王骥等人劳师费财，以西南一隅而骚动天下。而会川卫训导詹英上疏弹劾他，大略说：“王骥等人大量役使民夫，抬着彩色的丝织品，散给各个土司以邀取厚利。他擅用腐刑，诈称是进献给陛下做宦官，实际上是充作私人使用。部队行进又没有秩序，十五万人一天同时出发，互相践踏。每名军士背六斗米，在山谷中跋涉，许多人自缢而死。到达金沙江后，又彷徨不敢渡，渡过之后又不敢攻，后来进攻了，又丧失了都指挥路宣、翟亨等人。等敌人撤走后，却抓渔夫做俘虏，把占领之地分给木邦和缅甸，掩盖败绩以为功劳，这与李宓之败有什么区别？而当时杨国忠就是以捷报报告朝廷的。”奏章交到法司，王振从中左右，王骥得以不被问罪。 正统十四年（1449年）四月，湖广、贵州各地苗人到处起事，包围平越等各个城堡，贵州东部道路不通。王骥到武昌后，诏令他回师讨伐苗人。正值英宗被俘，群臣弹劾王振以及王骥。因为王骥正在军中，而且还要倚仗他讨平苗人，便放过不问。朝廷命他佩平蛮将军印，充任总兵官，由侍郎侯璡总督军务。后来苗人势力更盛，部众达十余万。平越被围半年，巡按御史黄镐死守，粮尽便挖草根来吃，而王骥屯兵在辰州和沅州并未进军。
景泰元年（1450年），黄镐起草奏疏放在竹筒中，找人从间道出来，报告朝廷。代宗改命保定伯梁瑶为平蛮将军，增兵二万人。侯璡从云南督军前进，急战，大破叛军，解除各城之围，而王骥也俘获了铲平王虫富等人献给朝廷。 王骥回师后，代宗命他总督南京机务。同年冬，他请求代宗授予世券，代宗同意。南京的部队素来偷懒，王骥到来后，把自己治军的办法教给他们。于谦不器重他，但朝廷因他是旧臣而宠礼他。 十月，代宗命王骥守备南宫，以监视居住于此的太上皇朱祁镇。
景泰三年（1452年）四月，代宗赐给敕书，解除他的职务，定期朝见。王骥当时已经七十多岁，仍照样跃马吃肉，盛情于声妓之中。 天顺四年（1460年）五月十一日（5月30日），王骥在家中病逝 ，终年八十三岁。英宗闻讯后，为其辍朝一日，按旧例赐葬祭。追封靖远侯，谥号忠毅。
在明代顾其言的《皇明百将列传评林》及黄道周所著的《广名将传》中，王骥均位列其中。