20岁前后，孔尚任考取县府学生员。后来参加岁考，没有录取。但孔尚任并没有放弃做官的念头，他典卖了家中田地，捐资纳了一个“例监”（国子生）。31岁，他于县北石门山，读书著述，谈古论今。在少年时代和读书石门山时期，孔尚任已对南明兴亡引起注意。这期间，他曾从亲友处采取轶闻，又从诸家记载中撷取史实，准备写一部反映南明兴亡的传奇。这就是《桃花扇》创作的酝酿时期。
康熙二十一年（1682），孔尚任35岁时，应衍圣公孔毓圻之请出山，修《家谱》与《阙里志》，教习礼乐子弟，采访工师，监造礼乐祭器，为康熙帝玄烨第一次南巡祭孔活动作准备。次年康熙亲自到曲阜祭孔。这是清统一全国以后第一次最引人瞩目的尊孔大礼。孔尚任被选为御前讲经人员，撰儒家典籍讲义，在康熙面前讲《大学》，又引康熙观赏孔林“圣迹”。因讲经、导览都能称旨，康熙破格升他为国子监博士。意外的恩荣遽然激发了他对清统治者感恩戴德之情，他一面对“不世之遭逢”受宠若惊，一面准备“犬马图报，期诸没齿”，充分反映了这个局限于个人升沉知遇的儒生对新统治者的依附态度。 1684年康熙南巡北归，特至曲阜祭孔，三十七岁的孔尚任在御前讲经，颇得康熙的赏识，破格授为国子监博士，赴京就任。三十九岁，奉命赴江南治水，历时四载。这个时期，他的足迹几乎踏遍南明故地，又与一大批有民族气节的明代遗民结为知交，接受他们的爱国思想，加深了对南明兴亡历史的认识。他积极收集素材，丰富创作《桃花扇》的构思。
康熙二十四年（1685）初，孔尚任进京，正式走上仕途。当他还来不及显现其儒学经纶的才能时，七月初，即奉命随工部侍郎孙在丰往淮扬，协助疏浚下河海口。孔尚任本期望为朝官，意在于“清华要津”，现一旦与渔人为邻，鸥鹭为伍，颇为失望。滞留淮扬四年，孔尚任时有迁客羁宦、浮沉苦海之感。他亲见河政的险峻反复，官吏的挥霍腐败，人民的痛苦悲号，发而为“呻吟疾痛之声”，成诗630余首，编为《湖海集》。这些作品摆脱了早期宫词和应酬、颂圣之作的不良倾向，较深切地反映了他对当时社会现实的一些认识。
淮扬一带是明清之际政治军事斗争的重要地区。在这里，孔尚任驻足于南明江北河防之地。在扬州登梅花岭，拜史可法衣冠冢；在南京过明故宫，拜明孝陵，游秦淮河，登燕子矶，他特地到栖霞山白云庵，访问了后来被写进《桃花扇》的张瑶星道士。这表明，孔尚任正为《桃花扇》的创作积极进行着实地考察。这时，他还结交萃集在这些地方的明代遗民，其中有与明末政治斗争有密切关系，或与清政权持不合作态度的冒襄、黄云、邓汉仪、许承钦、龚贤、石涛，谈古论今，过从密切，有时所话朝皆换，竟秘而不为“门外人道”。淮扬四年不仅是孔尚任对现实认识的深化时期，也是创作《桃花扇》最重要的思想和素材的准备时期。
康熙二十九年（1690），孔尚任回京，开始了10年京官生涯。康熙三十年（1691），孔尚任购得唐代宫廷著名乐器小忽雷。三十三年（1694），与顾彩合作完成了他的第一部传奇《小忽雷》。作品以梁厚本购小忽雷、郑盈盈弹小忽雷，二人终于结成夫妇的遭遇为线索，表现了一代文人的沉郁不平，歌颂了郑盈盈不慕富贵，不畏强暴，坚贞不屈的反抗精神；作品着重描写了帝王的昏庸、藩镇的跋扈，权臣、宦官的专横与倾轧，反映了唐代元和至开成之间朝政的腐败情况。在史料的取舍上，剧本充分重视重大历史事件的真实性，很多人物、事件斑斑可考；但在具体的人物（如梁厚本、郑盈盈）关系、情节发展上，又进行着大胆的虚构。这部剧本是孔尚任在创作《桃花扇》之前的探索性成果。它为《桃花扇》的创作提供了艺术经验。前5年，他仍做国子监博士，三十四年（1695）秋升为户部主事，奉命在宝泉局监铸钱币。三十九年（1700）三月，为户部广东司员外郎，并写成了《桃花扇》。一时洛阳纸贵，不仅在北京频繁演出，“岁无虚日”，而且流传到偏远的地方，连“万山中，阻绝入境”的楚地容美（今湖北鹤峰县），也有演出（《桃花扇本末》）。次年三月，孔尚任被免职，“命薄忍遭文字憎，缄口金人受诽谤”（《容美土司田舜年遣使投诗赞予〈桃花扇〉传奇，依韵却寄》），同月即罢官。这时期，虽然结束了湖海生活，但始终遭到冷遇，更无法发挥他颇为自许的管晏济时之才。10年中，他写了《岸堂稿》、《长留集》（与刘廷玑合著）等诗文作品，时时感叹自己穷愁潦倒、碌碌无成。弹指十年官尚冷，踏穿门巷是芒鞋，正是他10年宦情的概括。这些苦闷，无疑没有摆脱个人仕途升沉变迁之感，但有些诗却也加深了思想深度，诸如否定君王造命，揭露官场倾轧，直指盛世为浊世之类，都表现出对康熙的所谓知遇之恩、险恶的宦海风波、现实的黑暗混浊等方面有了更清醒的认识。因而，当他以东鲁狂生自命，弹铗燕市中，独歌不逐吠的时候，表现出了难以抑制的激愤。罢官后，孔尚任在京赋闲两年多，接着回乡隐居。康熙五十七年（1718年）这位享有盛誉的一代戏曲家，就在曲阜石门家中与世长辞了，年七十岁。他的作品还有和顾采合著的《小忽雷》传奇及诗文集（湖海集》、《岸堂文集》、《长留集》等，均传世。
他需要依附于统治阶级，对康熙皇帝有感激之情，但因为不得志，他对清廷的掌权派不满，并逐渐对康熙的“知遇”之恩表示怀疑。他希望用世，施展才能，不羞谈仕途经济，但在浊流中仍保持着自己的情操，并且对历史和现实有自己的见解。他时而讴歌新朝，时而怀念故国；时而攀附新贵，时而与遗民故老神交莫逆。清初复杂的民族矛盾、阶级矛盾以及统治阶级的内部矛盾，形成了他复杂的变化着的思想立场。这就是孔尚任从事戏曲创作时的思想状况。 《桃花扇》脱稿后 9个月，即康熙三十九年（1700）三月，孔尚任以“疑案”罢官。确切原因不详。今人从作者《放歌赠刘雨峰》“命薄忽遭文字憎，缄口金人受谤诽”等诗句及友人赠诗推测，罢官可能与《桃花扇》的内容有关。这一推论得到较广泛的承认。但是，因为《桃花扇》历演不衰，也没有禁止刊行，因此也有人怀疑此说，认为疑案与《桃花扇》无关。真实的原因，有待于确凿证据的发现。
康熙四十一年（1702）末，孔尚任带着悲愤的心情回到家乡，过着清苦寂寞的生活。其中，他曾往山西平阳、河南大梁、湖北武昌等地作过短期的漫游，做过幕僚，终在抑郁之中逝于曲阜。